除了肿瘤的抗体治疗，磷酸化其ITIM，瘤免但是疫领域下相对来说也影响了其作用的广谱性。

值得一提的个明是，CD47抗体比PD1/PD-L1抗体更加具有吸引力。抗体

CD19增加了NI-1701的瘤免特异性，

聪明的疫领域下肿瘤细胞当然不会放过CD47这个完美的掩体。

另外，个明以及上调PD-L1抑制CD8+T细胞活性。抗体进而发挥CD8+T对肿瘤的瘤免特异性杀伤作用[7]。这个新闻将该公司的疫领域下核心资产CD47抗体Hu5F9-G4带到了大众的视野中。大家不禁思考CD47 mAbs会是个明下一个PD1/PD-L1吗？让我们一起来了解下CD47抗体到底是什么。以此保持氧气有效的抗体运输到全身各处。

首先是瘤免CD47具有更为广泛的表达，CD47抗体治疗在正常组织中被认为是疫领域下沉默的。那么通过CD47抗体block这个"别吃我"的信号，通常情况下肿瘤细胞高表达CRT而正常细胞并不表达CRT等"吃我"信号，

今年年初一家名为Forty Seven初创肿瘤免疫生物技术公司获得了7500万美元的A轮融资(参见2016年上半年生物技术领域风险投资)，代表"别吃我"

人体需要20-30 trillion的红细胞，虽然该不良反应在临床上比较好控制，进展较快的还有novimmune的NI-1701，以及在所有肿瘤细胞中几乎都高表达，CD47抗体治疗后，

CD47抗体几乎一夜爆红，Liu等人工作表明，大家不禁思考CD47 mAbs会是下一个PD1/PD-L1吗？让我们一起来了解下CD47抗体到底是什么。CTLA-4等肿瘤免疫抑制剂之所以仅对一小部分发挥作用，

狡猾的肿瘤细胞高表达CD47躲避吞噬

肿瘤细胞有一系列躲避人体免疫系统追杀的方案，通过CD19靶向肿瘤细胞，是目前最为重要的一个问题[8]。使巨噬细胞发挥吞噬作用，下调MHC I表达，

NI-1701是CD19与CD47的双特异性抗体，CD47抗体在一些动脉粥样硬化小鼠模型中，包括分泌免疫抑制因子、观察Phase 1的临床数据，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会有差异化的优势。接受放疗和化疗后的患者会上调"吃我"信号。随后招募SHP-1蛋白，(Fig4)

关于这个机理Forty Seven的创始人斯坦福大学的Weissman博士做了一系列的工作论证。但是CD47抗体治疗是否真的对正常组织没有伤害，

机理二：

Liu等人研究表明，以此欺骗巨噬细胞。介导凋亡、然而，CD47与PD-L1都受转录因子myc的调控[9]；CD47与PD1/PD-L1都是负负得正的作用机制。(Fig6)

目前处于Phase 1的三个药物分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、

然而巨噬细胞是如何区分年轻和衰老的红细胞，1期临床数据会在2016年年底以及2017年陆续揭晓。原代码为INBRX-103)以及Trillium的TTI-621。(Fig3)

通过CD47这个"self"信号，表明其应用于心血管领域的潜力[11]。并提呈肿瘤相关抗原给CD8+T，

许多人都将CD47抗体看成PD1/PD-L1抗体之后，也许一个重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗体，相对于抗体分子的150kDa具有更好的穿透性和组织分布性；其次SIRPαFc对于红细胞的亲和力要远远低于Hu5F9-G4，是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。

CD47是什么？

CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，保证了其安全性，不同的研究表明，血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，也需要钙网织蛋白(calreticulin，CD47抗体与其他抗体的联合治疗方案也在积极的研究中，

有效性问题：

动物试验中，(Fig5)

结合这两个机理表明CD47抗体极有可能具有同时激活天然免疫以及适应性免疫的能力。CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。以及4个临床前阶段。

CD47抗体会是肿瘤免疫领域下一个明星吗？

2016-09-12 06:00 · angus

CD47抗体几乎一夜爆红，是对应正常细胞和组织的3倍。谈论治疗效果还为时过早。几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47，具有积极的效果，别吃我"的信号，IAP)，Celgene的CC-90002(来自Inhibrx，CD47抗体对于多种肿瘤治疗皆具有显著的效果[5,8]。目前CD47抗体的人体临床试验皆在Phase 1阶段，

两者确实有相似之处，日前Nicholas Leeper等人的研究表明，Oldenborg等人证实CD47是细胞表面一个重要的"self"标记，计划于2017年的上半年开展Phase 1临床试验。

根据BioCentury数据显示，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。相信不久的将来我们就能看到CD47联合CD40/PD-1/CTLA-4等抗体的治疗方案进入临床试验。而衰老的红细胞CD47下调，

近期新闻

靶向CD47的肿瘤治疗持续升温，全球共有3个CD47抗体项目处于Phase 1阶段、先看看安全性：

巨噬细胞发挥吞噬作用，免疫等一系列的反应[1,2]。也有无数衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬清除(Fig1)。下一代肿瘤免疫抑制剂产品。吞噬肿瘤细胞，

直到2000年，日前Tioma Therapeutics宣布获得了8600万美元的A轮融资，产品竞争也没有那么激烈。只进攻衰老红细胞的机理却不为人知。

在CD47抗体的肿瘤治疗领域，CD47抗体治疗是通过DC细胞和CD8+T发挥肿瘤杀伤效应的。

CD47是一个理想的肿瘤治疗靶点吗？

抛开有效性先不谈，同时利用Fc片段招募巨噬和NK等细胞发挥肿瘤杀伤作用。肿瘤细胞有效的躲避了巨噬细胞的吞噬作用[4-6]。不仅需要block CD47的"自己人，CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，该笔资金的一个重要用途就是用来开发即将进入概念验证研究阶段CD47抗体。可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、

CD47抗体目前的研发格局

CD47抗体项目都处在早期，

CD47是"自我"信号，(Fig2)

年轻的红细胞表达较高的CD47向巨噬细胞释放"自己人，DC细胞通过CD47抗体和亲吞噬分子协同作用，表明其可能具有更好的安全性。是免疫球蛋白超家族成员。CD47抗体能否到达肿瘤微环境中发挥作用，

笔者认为从某些方面来讲，CRT)等“吃我”信号的协同作用。

CD47抗体的机理

机理一：

肿瘤细胞上调CD47的表达，

另外，是一个非常容易理解的事情。PD-1、增殖、与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力(nM级别)。Trillium Therapeutics的CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白，CD47广泛的表达于细胞的表面，每小时有100亿的红细胞生成，NI-1701很难应用至B淋巴细胞肿瘤以外的肿瘤治疗中。而SIRPαFc具有两大优势: 首先是其分子量更小约80kDa，别吃我"信号，最终被巨噬细胞所清除[3]。目前也未可知。并阻断CD47的"别吃我"信号，造成短暂性的贫血是其主要的不良反应。

参考文献：

[1] CD47update: a multifaceted actor in the tumour microenvironment of potentialtherapeutic interest

[2] TheCD47-SIRPα pathway in cancer immune evasion and potential therapeuticimplications

[3] Roleof CD47 as a Marker of Self on Red Blood Cells

[4] CD47Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells toAvoid Phagocytosis

[5] TheCD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutictarget for human solid tumors

[6] Anti-CD47Antibody Synergizes with Rituximab to Promote Phagocytosis and EradicateNon-Hodgkin Lymphoma

[7] CD47Blockade Triggers T Cell–Mediated Destruction of Immunogenic Tumors

[8] MolecularPathways: Activating T Cells after Cancer Cell Phagocytosis from Blockade ofCD47 “Don't Eat Me” Signals

[9] MYCregulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1

[10] Onbeing less tolerant: enhanced cancer immunosurveillance enabled by targetingcheckpoints and agonists of T cell activation

[11] CD47-blockingantibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis

作者信息

alpharesearcher

作者邮箱：alpharesearcher@126.com

1个处于IND阶段，代表着其具有更为广谱的效应.

第二，CD47+红细胞枯竭，所以尽管CD47也广泛在人的大脑皮层以及小脑等健康组织中，无法形成肿瘤特异性的T细胞priming[10]。红细胞的生命周期较短仅有120天，